Una ley inviolable de la biología -toda célula proviene de la división de otra célula- ha regido la existencia y la evolución de todos los organismos de la Tierra desde hace 3.500 millones de años. Hasta ayer. La bacteria que acaba de salir de los laboratorios de Craig Venter es una célula, pero no proviene de otra, porque su genoma es pura química: ha sido sintetizado en el tubo de ensayo de la primera a la última letra. La materia inerte animada por el hombre -el mito del golem- ya vive entre nosotros.
La primera "célula sintética" se llama Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0, para distinguirla delMycoplasma mycoides, que es la bacteria natural en quien se inspira: la que le ha aportado no su genoma (que es de origen químico), pero sí la información para fabricarlo (copiarlo). Aunque la célula sintética no tenga una madre biológica, sí que tiene una madre informática. JCV es por John Craig Venter, y el 1.0 lleva su sello: denota que la célula es sólo una primera versión y connota, o presagia, un futuro Sillicon Valley del diseño de organismos vivos.
La reconstrucción de formas biológicas a partir de su mera información genética -de una secuencia deletras de ADN escritas en un papel, o almacenadas en una memoria- ya se había experimentado con virus, entre ellos el de la polio y el de la gripe española de 1918. Pero los virus no son entidades biológicas autónomas. Para reproducirse usan la maquinaria de la célula a la que infectan. Aunque un virus puede tener solo tres genes, esa maquinaria celular requiere cientos de ellos.
Es difícil predecir el alcance de esta tecnología. Entre los proyectos de Venter está diseñar un alga -unicelular, como la mayoría de las algas naturales- que fije el CO2 atmosférico y lo convierta en hidrocarburos, utilizando la energía de la luz solar. Otros proyectos buscan acelerar la producción de vacunas y mejorar la producción de ciertos ingredientes alimentarios, y de otros compuestos químicos complejos, o diseñar microorganismos que limpien aguas contaminadas.
Pero estos fines empresariales conviven, de forma paradójica, con cuestiones de profundidad.¿Cuál es el genoma mínimo para sostener la vida? ¿Hay un conjunto de secuencias genéticas que define la frontera entre lo vivo y lo inerte? ¿Es esto una forma rampante de reduccionismo que pueda afectar a nuestra concepción de la vida humana?
"Este es un paso importante tanto científica como filosóficamente", admitía ayer Venter. "Ha cambiado mis opiniones sobre la definición de vida y sobre cómo la vida funciona". El trabajo plantea otras cuestiones menos profundas, pero apenas menos relevantes, sobre seguridad pública, bioterrorismo y propiedad intelectual.
Por una vez, la bioética no tiene que salir corriendo detrás de la ciencia. El propio Venter se ocupó de estimular la discusión desde el principio, y algunos de los más respetados bioéticos del mundo llevan más de 10 años analizando la cuestión. Entre ellos, Mildred Cho, del centro de ética biomédica de la Universidad de Stanford, y Arthur Caplan, del centro de bioética de la Universidad de Pensilvania. El grupo de trabajo también incluye teólogos como Daniel McGee, de la Universidad de Baylor. Han recopilado sus estudios en Synthetic Genomics Options for Governance (disponible en www.jcvi.org/cms/research/projects/syngen-options/overview/). Cho y Caplan publicaron un artículo de referencia en 1999 (Science 286: 2087).
Entre los ángulos polémicos del nuevo mycoplasma está su denominación. Los autores lo llaman célula sintética, cuando solo su genoma lo es. Una vez sintetizado el genoma, los científicos lo introdujeron en una célula (de otra especie de Mycoplasma) a la que antes habían quitado su propio genoma. Y un ser vivo no está hecho solo de genes. Las proteínas, los azúcares y las grasas son fundamentales como componentes de la célula, y para procesar su energía, o formar membranas.
Pero los azúcares y las grasas son sintetizados por enzimas, que son un tipo de proteínas. Y las proteínas se ensamblan a partir de sus unidades químicas (los aminoácidos) siguiendo el orden que dicta la secuencia de letras de los genes. Por tanto, aunque la "célula sintética" original solo lo fuera a medias, sus descendientes lo son por entero.
"Esta es la primera célula sintética que se ha hecho", dijo Venter, "y la llamamos sintética porque la célula se deriva enteramente de un cromosoma sintético, hecho con cuatro botes de productos químicos en un sintetizador químico a partir de pura información guardada en un ordenador".
El trabajo, que adelanta hoy la revista Science en su edición electrónica, es la culminación de un proyecto que empezó hace 15 años, cuando Venter y su equipo hallaron un modo de estimar el genoma mínimo, la mínima información necesaria para sostener la vida autónoma. Tomaron uno de los organismos con el genoma más pequeño conocido, otro mycoplasma (Mycoplasma genitalium), que vive en el tracto urinario humano. Le estropearon los genes uno a uno para quedarse solo con los indispensables. Ese genoma mínimo suficiente para sostener la vida resultó tener solo 350 genes. Ese fue el punto de partida para el resto de la investigación, con esa y otras especies del géneroMycoplasma.
El genoma de un retrovirus, como el VIH, tiene unas 10.000 letras, o bases, en la jerga. El deMycoplasma mycoides, la madre informática de la célula artificial, mide algo más de un millón de bases. Los genomas suelen medirse en megabases, o millones de letras, así que el genoma de este mycoplasma tiene una megabase. El genoma humano mide 3.000 megabases.
Las máquinas de sintetizar ADN están muy lejos de cualquiera de esas cifras. Son muy rápidas y baratas, pero sus productos no pasan de 100 bases. El equipo de Venter ha tenido que ensamblar esos fragmentos en una jerarquía de pasos: primero en cassettes de 1.000 bases, luego en ristras de 10.000, después en superristras de 100.000 y finalmente en la megabase total. Cada paso requiere usar seres vivos naturales, lo mismo la bacteria Escherichia coli, que la levadura del pan,Saccharomices cerevisiae.
El genoma sintético no es idéntico al natural. Tiene 14 genes menos, unas pocas mutaciones ocurridas durante el largo procedimiento -todas identificadas- y unas marcas de agua añadidas por los investigadores para distinguirlo con certidumbre de la versión natural. Pese a todo, la célula sintéticaMycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 se comporta como un Mycoplasma mycoides cualquiera por cualquier criterio fisiológico o bioquímico.
Venter es una figura única en el panorama científico. Uno de los investigadores más brillantes del proyecto genoma público, se hizo famoso al montar un proyecto privado para competir con él. Cuando esta carrera acabó -en empate-, Venter reasignó sus sistemas rápidos a secuenciar (leer las letras del ADN gtaatct...) en masa la vida marina. Su actual empresa se llama Synthetic Genomics. Uno de sus principales proyectos es energético: diseñar un alga unicelular que genere hidrocarburos a partir de la energía de la luz solar y el CO2 atmosférico.
Durante su exploración en masa de la vida marina, el equipo de Venter descubrió miles de especies de microorganismos, y millones de nuevos genes. El 85% de las secuencias genéticas son diferentes cada 350 kilómetros, y muchas de las especies son únicas. Entre esos genes nuevos hay 3.000 para fotorreceptores, las proteínas que captan la luz de distintas longitudes de onda.
Una de las ideas de Venter es crear una bacteria artificial con una ristra de esos genes y que capte así un espectro muy amplio de la luz solar. El científico estima que una bacteria artificial de este tipo podría convertir en hidrógeno un 10% de la energía solar, y que sembrarla en 13.000 kilómetros cuadrados bastaría para alimentar todo el transporte de EE UU. La tecnología genética es capaz de multiplicar el rendimiento de un proceso natural por 10.000 o 100.000 veces.
1. Antes de crear esta “célula sintética” por qué era ya famoso Venter ¿Cuál es su nuevo proyecto?
-Venter fue famoso desde que inicio la carrera con el National institute of Health para ver quién era en primero en descifrar el genoma humano.
2. Antes de crearse esta “célula sintética” y desde el principio de la vida toda célula había procedido siempre de….
-De otra célula hasta que salió de los laboratorios la célula sintetizada de Venter.
3. ¿Cómo se ha obtenido la “célula sintética” llamada Mycoplasma mycoide JCVI-syn 1.0?
-Se ha sintetizado el ADN y se le ha introducido a otra célula que previamente se le había quitado su propio genoma.
4. ¿Se había recreado algún otro ser vivo a partir de su genoma anteriormente?
-Antes no, solo las clonaciones, pero el ADN no había sido sintetizado, como mucho se había llegado a sintetizar genes que permitieran producir sustancias o cosas similares.
5. ¿Hay algún otro proyecto de este tipo?
-Sí, la creación de organismos, con alguna finalidad económica como la producción de hidrocarburos, o incluso llegar a crear organismos más complejos.
6. ¿Con esta experiencia se obtuvo realmente una célula completamente sintética?
-En parte sí ya que el funcionamiento de la célula lo dirige el ADN y este era completamente sintético, aunque fue implantado en una célula en que previamente habían eliminado su ADN.
7. ¿Cómo se formo el cromosoma sintético?
-Lo tuvieron que hacer por tramos ya que los aparatos de laboratorio solo daba para sintetizar 100 bases, primero en casetes de 1000 bases, posteriormente en ristras.
8. ¿Cuál es el número de nucleótidos y de genes mínimo para sostener una vida autónoma de Mycoplasma? ¿Cuántos nucleótidos tiene el genoma humano?
-El número de genes mínimo necesario para sostener una vida son 350.
9. ¿En qué se diferencia el genoma del Mycoplasma mycoide JCVI-syn del de la especie natural? ¿A qué se deben estas diferencias?
-En que el Mycoplasma mycoide JCVI-Syn, su genoma esta sintetizado artificialmente, al que además le han introducido unos pequeños cambios para poder diferenciarlo del resto de la especie
LA GENÉTICA PERSONAL TOPA CON LA PATENTE
Diez años después de la secuenciación del genoma humano, el 20% de los genes está registrado - Los expertos alertan del peligro de entorpecer la medicina personalizada
En la mayoría de las enfermedades intervienen muchos genes a la vez, y es ahora, una década después de lasecuenciación del genoma humano, cuando los investigadores empiezan a poder entender, en algunos casos, cómo funciona este concierto genético. Pero en el horizonte se vislumbran problemas. Alrededor de un 20% de los genes humanos están patentados. ¿Entorpecerán las patentes el desarrollo de la medicina personalizada, basada en pruebas diagnósticas que buscan no uno, sino muchos genes? Sentencias recientes han reabierto el debate. Mientras, sociedades científicas y la Administración estadounidense piden que las patentes se adapten a los nuevos tiempos.
Se cumplen ahora diez años de la publicación en las revistas Nature y Science del primer borrador delgenoma humano, el libro de instrucciones del Homo sapiens. En este tiempo los investigadores se han dedicado a perfeccionarlo; a interpretar su significado; y a tratar de sacarle provecho médico. Y aquí hay unanimidad: lo mejor está aún por llegar.
Es cierto que los test genéticos para diagnosticar e incluso tratar cánceres se usan cada vez más. También son necesarios, por ejemplo, para seleccionar embriones en reproducción asistida. Recientemente, elHospital Sant Pau en Barcelona anunció el nacimiento del primer niño en España sin mutaciones en el genBRCA1 que causan el 5% de los tumores de mama. Pero esto es apenas la punta del iceberg.
En los años ochenta y noventa se tardaba una década o más en identificar un único gen. Así se encontraronel BRCA1, el de la enfermedad de Huntington o el de la fibrosis quística, entre otros. Ahora las técnicas de secuenciación leen millones de letras del genoma al día. "Dentro de poco se habrán secuenciado decenas de miles de genomas humanos", escribía Peter Donnelly, Director del Wellcome Trust Centre for Human Genetics (Oxford, Reino Unido), en el especial con que Science celebra el décimo cumpleaños del genoma humano. El resultado es que se conocen ya miles de genes implicados en cientos de enfermedades, y que se abre la vía a la tan anunciada -para algunos prematuramente- medicina personalizada.
Lo que llega es un cambio de paradigma. En un futuro próximo las pruebas genéticas para múltiples genes ayudarán a estimar la efectividad de los tratamientos para cada paciente, y sus efectos secundarios. "Los tests están atravesando una revolución", se afirmaba ya en 2010 en Nature.
"Cuando se secuenció el genoma humano, hace diez años, probablemente se le pedía más de lo que podía dar", dice Carlos López Otín, director en la Universidad de Oviedo de uno de los equipos participantes en elproyecto internacional Genoma del Cáncer. "Pero ahora la tecnología se ha desarrollado de forma extraordinaria, y está generando una cantidad de información genética abrumadora. Hoy ya no identificamos un gen, sino sus variantes, su interacción con otros genes, sus cambios patológicos...".
Pero muchos creen que las patentes de genes pueden ser un obstáculo para la medicina a medida. Entre los miles de genes patentados están alrededor de la mitad de los que se sabe que están implicados en tumores, y también muchos relacionados con otras enfermedades. En 2005, un estudio en Science contabilizaba 4.382 genes humanos bajo patente, de los 23.688 conocidos entonces en el genoma humano. La cuestión es: ¿selanzarán las compañías al desarrollo de kits genéticos con múltiples genes si para ello deben hacer frente a una maraña de licencias? "La aplicación estricta de las patentes de genes podría hacer que los test genéticos cayeran en la trampa de una intrincada red de patentes (...). Esto amenaza con entorpecer la innovación", han afirmado los editorialistas de Nature.
La cuestión de las patentes de genes es una vieja herida sin cerrar. En los noventa, cuando las técnicas aceleraron el proceso de secuenciación, hubo un aluvión de solicitudes. Se intentaron patentar cientos de secuencias genéticas, incluso sin saber su función.Y muchos protestaron con argumentos éticos: ¿es patentable algo que forma parte del organismo? ¿Puede un gen ser de alguien?
Tanto EE UU como Europa respondieron sí, con una condición. Los genes humanos aislados fuera delorganismo- sí son patentables, pero se debe conocer su función. "El gen en sí se ve como un producto químico, lo que aparece en la patente es una fórmula", dice Francisco Fernández Brañas, director de Biotecnología de la Oficina Europea de Patentes. "Es patentable siempre que su función esté descrita y que sea la solución a un problema, es decir, que sirva para tratar o diagnosticar una enfermedad, por ejemplo".
Esta condición, recogida en la directiva sobre patentes biotecnológicas de 1998 y las directrices de 2001 dela Oficina de Patentes de EEUU, hizo que disminuyeran las solicitudes. También la publicación del genoma humano -si la secuencia ya es conocida se incumple el requisito de novedad exigido en las patentes-. Elmensaje era claro: el conocimiento de la secuencia de un gen no se premia con una patente, pero sí las aplicaciones de ese conocimiento. El fin último es estimular la innovación: "En el campo de la medicina si a una empresa no se le garantiza un cierto retorno nadie va a desarrollar nada", dice Fernández Brañas.
El problema ahora es que, a diez años vista, no está claro que las patentes hayan logrado su objetivo. "Hay muy pocas evidencias de que hayan promovido las innovaciones en el diagnóstico", escribió el mes pasadoen Science Robert Cook-Deegan, experto en propiedad intelectual y genómica de la Universidad de Duke (EEUU).
Lo mismo opina Gert Mathijs, del Centro para la Genética Humana de la Universidad de Leuven (Bélgica), muy activo en la oposición a patentes de genes solicitadas en Europa: "Normalmente son importantes para favorecer el desarrollo de nuevas herramientas para el diagnóstico, pero hay evidencias de que puedenafectar negativamente a la oferta de servicios genéticos".
El pasado año el Departamento de Salud estadounidense publicó un informe que analizaba específicamente elefecto de las patentes de genes en el desarrollo de pruebas diagnósticas. Su conclusión es que los test genéticos no patentados, o comercializados bajo licencias no exclusivas, están mucho más difundidos que los test derivados de licencias exclusivas. La primera situación es, por ejemplo, la de los genes de lafibrosis quística y del cáncer colorrectal, para los que hay tests comercializados por más de cincuenta compañías.
El test de los genes BRCA1 y 2, por el contrario, es un monopolio derivado de una licencia otorgada enexclusiva por Myriad Genetics. Tras el informe de 2010, el Departamento de Salud de EE UU ha recomendado que las patentes de genes no se apliquen en el diagnóstico -tampoco en la investigación, pero esto ya era así-.
"Cuando hay miles de genes con un sinfín de propietarios, ¿cómo nos abriremos camino en el entresijo de patentes resultante para facilitar la aplicación de genotipados múltiples, o para analizar genomas completos?", se preguntaba James P. Evans, del departamento de Genética de la Universidad de Carolina delNorte y uno de los autores del informe, en la revista Genetics in Medicine.
Para muchos el problema no es tanto la patente en sí, sino la definición de lo que cubre y, sobre todo, lapolítica de licencias. La Sociedad Europea de Genética Humana reconoce que las patentes deben "promoverla innovación mediante una recompensa justa" a los inventores, pero recomienda "limitar su amplitud" y quelas licencias para explotarlas no se concedan en exclusiva.
En este panorama, han vuelto a renacer las dudas éticas sobre la patentabilidad de los genes humanos. Hace un año, un juez de Nueva York invalidó las patentes de Myriad Genetics sobre BRCA1 y 2. En la sentencia, solo aplicable en una parte del estado de Nueva York, se considera a los genes "productos de la naturaleza" y por tanto no patentables. "Esta sentencia va en contra de toda la práctica de jurisprudencia en Europa y Estados Unidos, y la industria biotecnológica ha sido muy crítica", dice Fernández Brañas. "Se espera con mucho interés la decisión de la Corte Federal estadounidense, ante la que el caso ha sido recurrido".
Pero lo cierto es que no sólo quienes se oponen por motivos éticos a las patentes de genes ven en las delcáncer de mama hereditario un ejemplo a evitar. El test genético que Myriad comercializa de forma exclusiva en EE UU cuesta más de 2.000 euros. El grupo de pacientes, investigadores y médicos que interpuso la demanda en Nueva York afirmaba que la patente obstaculizaba la investigación y los tratamientos. No es la primera vez que Myriad Genetics está en el punto de mira. En Europa, ya en 2005, una coalición formada por instituciones médicas y de investigación, Greenpeace e incluso Holanda y Austria se opusieron a las patentes de BRCA1 y BRCA2 y lograron que la Oficina Europea de Patentes las denegara o redujera considerablemente el ámbito de protección.
"El proyecto genoma humano ya incluyó desacuerdos sobre la política de patentes", dice Cook-Degan enScience; "ahora los desacuerdos continúan, pero los efectos de la incertidumbre se hacen notar en las decisiones de inversión de compañías que decidirán qué tecnologías genómicas realmente se desarrollarán. Es importante reducir esta incertidumbre". Los derechos de propiedad intelectual no sólo tienen que ver conla Ley Sinde.
- Preguntas:
-En la actualidad miles de ellos están patentados, pero no deberían de estarlo, ya que estamos patentando la naturaleza y poniendo trabas a nuestro futuro desarrollo y bienestar.
2. ¿Qué decidió un juez de New York sobre la patente de los genes BRCA 1 y 2?
El juez invalido las patentes para los genes BRCA 1 y 2.
3. ¿Qué es la medicina personalizada y cuál es la principal dificultad con la que se está encontrando?
Ayuda a estimar la efectividad de los tratamientos, para cada paciente, la principal dificultad se encuentra en que la mayoria de genes están patentados.
4. ¿Qué se ha descubierto tras la secuenciación del genoma humano respecto de la mayoría de las enfermedades que nos aquejan?
5. ¿Para qué sirven los test genéticos en la actualidad?¿Y en el futuro?
-Para diagnosticar y tratar cánceres, abriendo las puertas de la medicina personalizada.
6. ¿Cuántos genes tiene nuestro cromosoma nueve y cuántos de ellos están patentados?
-El cromosoma 9 tiene 1086 genes de los cuales 233 se encuentran patentados.
7. ¿Cuántos genes humanos están patentados y en qué están implicados?
-En la actualidad se encuentran patentados 4382 genes, y muchos de ellos están implicados en tumores y muchas enfermedades.
8. ¿Qué efecto tienen las patentes de genes en el desarrollo de pruebas diagnósticas?
-Entorpecerían las pruebas ya que multitud de genes se encuentran patentados.
9. ¿Cita o explica una contradicción de la Directiva Europea de Protección Jurídica de las Invenciones Biotecnológicas?
-Que pueden patentar los genes siempre y cuando conozcan la funcionalidad y no sea publica su secuencia. Pero han publicado el genoma evitando las posibles patentes
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